肥胖是一种慢性、进行性疾病，与 2 型糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病等多种并发症密切相关，严重威胁患者生活质量，亟需长期管理手段^[2,3]。近年来，全球超重/肥胖患病率持续攀升^[4,5]；在中国，约一半成人受到超重或肥胖困扰，且患病率仍在上升^[6]。《中国肥胖症的临床管理指南（2024 年版）》等国内外指南均强调规范化的长期体重管理^[6]。

GLP-1 受体激动剂的问世革新了肥胖的药物治疗格局，可带来具有临床意义且持续的减重效果和广泛的代谢获益^[8-10]。研究证实，减重 ≥ 10% 即可显著改善肥胖相关并发症，减重 ≥ 15% 还可能带来额外的代谢与心血管获益^[11,19]。在此背景下，能够同时激活多条肠促胰素通路的「多靶点」激动剂成为研发热点：从 GLP-1/GIP 双受体激动剂替尔泊肽^[11]，到 GLP-1/GCG 双受体激动剂玛仕度肽、survodutide^[13,14]，再到 GLP-1/GIP/GCG 三受体激动剂 retatrutide（24 周安慰剂校正减重 5.6%～16.3%）^[15]，多靶点药物的减重潜力不断被刷新。

UBT251 正是这一赛道上的中国原研代表。它由联邦生物科技（珠海横琴）有限公司自主研发，是中国首个进入临床的化学合成 GLP-1/GIP/GCG 三受体激动剂多肽，每周一次皮下注射。这三种受体如同身体里调节「食欲」与「能量消耗」的三个开关，机制设计巧妙互补：GLP-1 受体激动可延缓胃排空、增强饱腹感、减少能量摄入^[16]；GIP 受体激活可增强 GLP-1 介导的摄食减少并改善耐受性^[17]；GCG 受体激活则可增加能量消耗、调节糖脂代谢^[17]，这一多受体作用机制为体重管理提供了药理学基础。

在此前完成的 I 期临床研究中，UBT251 已在超重/肥胖人群中展现出强劲实力：治疗 12 周，安慰剂校正体重降幅达 -14.7%～-10.9%，且安全性良好^[18]。本次发表的 II 期研究进一步验证了其减重潜力。

从研究设计看，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验。UBT251 各组采用每 4 周递增的阶梯滴定方案，于第 8～12 周达到目标维持剂量，治疗 24 周后随访 4 周；主要疗效终点为第 24 周体重自基线的百分比变化^[1]。研究于 2025 年 3 月 14 日至 11 月 19 日在全国 25 家中心开展，共筛查 286 例，最终 205 例随机分组并接受至少一次给药：UBT251 2 mg 组 51 例、4 mg（起始剂量 0.5 mg）组 25 例、4 mg（起始剂量 1 mg）组 25 例、6 mg 组 54 例、安慰剂组 50 例^[1]。

入组人群为 18～75 岁、BMI ≥ 28 kg/m²（肥胖）或 BMI 24.0～< 28.0 kg/m²（超重）且合并至少一种体重相关疾病的中国成人，排除糖尿病患者。总体人群中 59.0% 为女性，平均年龄 34.1 岁（18～61 岁），平均体重 92.2 kg，平均 BMI 33.1 kg/m²，平均腰围 104.1 cm；90.7% 合并肝脏脂肪变，49.8% 合并高脂血症，33.2% 合并高尿酸血症，27.3% 合并高血压^[1]——正是临床上最需要减重干预的人群。

第 24 周时，UBT251 各剂量组体重自基线的最小二乘均值 LSM 百分比变化分别为：2 mg 组 -13.6%、4 mg（起始 0.5 mg）组 -16.2%、4 mg（起始 1 mg）组 -19.7%、6 mg 组 -18.7%，而安慰剂组仅为 -2.0%；安慰剂校正后的减重幅度（即扣除安慰剂组自身变化后的净减重）达 -11.5%～-17.7%，各剂量组均显著优于安慰剂^[1]。所有预设的敏感性分析和补充分析结果一致^[1]，证实了主要疗效结论的稳健性。

更值得关注的是，UBT251 的减重效应从治疗早期即显现，并在整个 24 周治疗期间持续下降、未见明显平台期，提示延长治疗时间有可能带来更大幅度的减重^[1]。相比之下，安慰剂组体重基本不变^[1]。

图 1 全分析人群中体重（A）、腰围（B）和 BMI（C）自基线随时间的变化

有趣的是，减重幅度最大的并非最高剂量组：4 mg（起始 1 mg）组 24 周减重达 -19.7%，高于 6 mg 组的 -18.7%；同为 4 mg 维持剂量，起始 1 mg 方案（-19.7%）也优于起始 0.5 mg 方案（-16.2%）。不过，这一比较需谨慎解读。研究者指出，4 mg 两个方案组每组仅 25 例，属于探索性分析，差异可能反映偶然性；同时，各剂量组达最大剂量的比例和高剂量暴露时长并不相同（如 4 mg 起始 1 mg 组 84.0% 达到最大剂量，6 mg 组为 70.4%），且 24 周治疗结束时减重曲线仍未达平台期，试验周期相对较短^[1]。因此，目前不能认为起始剂量与减重幅度存在确定关系，更不能据此推断不同起始/滴定方案的优劣。UBT251 的最佳剂量和滴定策略，仍需在更大样本、更长周期的 III 期研究中进一步验证。

第 24 周时，UBT251 各剂量组实现临床意义减重（指达到指南认可、能带来健康获益的减重幅度）的患者比例大幅领先安慰剂（多重插补分析）^[1]：

也就是说，接受 UBT251 治疗的患者九成以上实现了指南认可的具有临床意义的减重，最优方案下超过四分之三的患者减重 ≥ 15%、近一半患者减重 ≥ 20%——这一比例在同类研究中令人瞩目。非应答者插补分析结果一致，证实了上述结论的稳健性。

UBT251 的获益远超体重秤上的数字。第 24 周时，各剂量组绝对体重、腰围、BMI 均显著下降，最大 LSM 变化分别达 -17.4 kg（体重）、-16.8 cm（腰围）和 -6.3 kg/m²（BMI）（均 P < 0.001 vs 安慰剂）^[1]。

心血管代谢危险因素也全面改善：与安慰剂相比，UBT251 使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）最多降低 15.2%；收缩压自基线最大降幅 13.3 mmHg，安慰剂校正后最大降幅 11.4 mmHg；舒张压自基线最大降幅 7.4 mmHg，安慰剂校正后最大降幅 4.3 mmHg；糖化血红蛋白（HbA_1c）自基线最大降幅 0.6 个百分点 —— 同期数据优于 retatrutide 报道的最高 0.4 个百分点降幅^[14]。探索性分析还显示，空腹胰岛素、空腹 C 肽、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均改善，提示胰岛素敏感性提升；丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶及尿白蛋白/肌酐比值也有所改善^[1]。

身体成分探索性分析显示，减重伴随脂肪量大幅下降：MRI-PDFF 评估的肝脏脂肪含量下降 46.9%～56.1%（安慰剂组上升 10.3%），DEXA 评估的内脏脂肪下降最高达 47.8%（安慰剂组上升 17.4%），腹部皮下及总脂肪面积也明显减少^[1]。需要注意的是，去脂体重（即肌肉等脂肪以外的体重）也有一定程度下降，后续更大规模、更长周期的研究需系统评估脂肪与瘦体重的变化。

预设亚组分析显示，无论性别、基线体重、基线 BMI 还是基线空腹血糖水平如何，UBT251 各剂量组的减重效应均保持一致，未见具有临床意义的异质性（即不同人群中的减重效果没有实质差别），支持其疗效结论的稳健性与潜在的外推性^[1]。

图 2  24 周体重百分比变化的亚组分析（森林图）

图 2  24 周体重百分比变化的亚组分析（森林图）

UBT251 整体安全性特征与肠促胰素类药物一致^[19]。治疗期间不良事件（TEAE）发生率为 92.3%（UBT251 合并） vs 88.0%（安慰剂），绝大多数为轻至中度；≥ 3 级TEAE发生率为 9.0% vs 4.0%，随剂量升高略有增加。严重不良事件发生率 2.6% vs 4.0%，经研究者判定均与研究药物无关；全研究无死亡病例，仅 1 例（0.6%）患者因不良事件停药^[1]。

最常见的 TEAE 为腹泻（35.5% vs 10.0%）、食欲下降（23.9% vs 8.0%）、脂肪酶升高（14.8% vs 2.0%）和上呼吸道感染（14.8% vs 18.0%）；恶心、呕吐发生率分别为 7.8%～20.0%，安慰剂组均为 4.0%。横向来看，UBT251 的恶心发生率在数值上低于 retatrutide 高剂量组报道的 14%～60%^[14]（跨试验比较需谨慎解读）。时间分布分析显示，胃肠道不良事件贯穿治疗全程但多为轻中度^[1]。

图 3  胃肠道不良事件的时间分布与严重程度（按 CTCAE 分级）

  特别关注不良事件方面： 肌肉或关节痛 8.4%，严重胃肠道反应 2.6%，急性肾损伤、全身过敏反应、胆石症各 0.6%；未观察到急性胰腺炎、室上性心律失常、心脏传导异常或 QTc 延长、肝功能障碍及注射部位反应。治疗期间心率有所升高，与 GLP-1/GCG 受体激动的已知药理作用一致，停药后回落；6 mg 组增幅在数值上高于文献报道的 retatrutide 12 mg 组（24 周时 6.7 次/分），但 6 mg 组样本量较小、心率数据变异度较大，且跨试验比较需谨慎。总体而言，该心率变化与肠促胰素类 GLP-1 受体激动剂报告的心率变化范围相符，未观察到严重心律失常，III 期研究中仍需常规监测心率。

  将 UBT251 放到全球减重药研发版图中看，其疗效数据颇具竞争力：GLP-1/GCG 双受体激动剂 survodutide 46 周安慰剂校正减重 3.4%～12.1%^[14]，玛仕度肽 24 周为 7.7%～12.3%^[13]；GLP-1/GIP 双受体激动剂替尔泊肽 72 周最高校正减重 17.8%^[19,20]；三受体激动剂 retatrutide 24 周校正减重 5.6%～16.3%^[15]。UBT251 在 24 周即实现 11.5%～17.7% 的安慰剂校正减重^[1]。需要说明的是，本研究为II期临床试验，样本量相对较小，尚属探索性研究；不同试验在研究人群、疗程、设计与生活方式干预强度上存在差异，跨试验比较应谨慎解读，最终答案有待头对头研究揭晓。

  UBT251 的临床开发正在加速推进：另一项针对 2 型糖尿病患者的 II 期试验已显示出降糖与减重的双重获益；更大规模、更长随访的 III 期研究将进一步确立其疗效、安全性与临床定位。2025 年 3 月，联邦生物已与诺和诺德达成独家许可协议，由诺和诺德负责 UBT251 在中国大陆、香港、澳门和台湾以外地区的开发、生产与商业化——中国原研创新药正加速走向世界舞台。

  对患者而言，随着 UBT251 等中国原研创新药加快推进、携手国际药企走向全球，未来减重药物的选择将更加丰富。当然，从II期临床到最终获批上市，仍需 III 期研究的验证与监管审批。